美兆「健康管理数据库」的学术研究价值再获肯定！2008年6月28日英国权威医学杂志「The Lancet」柳叶刀/刺血针出版之第371卷，刊出由卫生研究院温启邦研究室，针对美兆百万人次健检资料分析发表的「探讨台湾地区因慢性肾脏性疾病而死亡的重要性-根据462,293人之大型前瞻性世代研究结果」研究论文，推估台湾地区慢性肾脏性疾病的人数及其危险性。由于美兆数据样本量大质优，除含括详细的检查结果外，还有包含人口学、生活型态、个人及家族疾病史、个人健康饮食近况等之问卷调查，令研究结果更具公信力与学术价值。
The Lancet柳叶刀/刺血针为全球历史最悠久，专业性与受信赖度均居世界领导地位的医学评选期刊，在医学期刊中地位极为崇高，全球医界人士的论文莫不以刊登于此为极高肯定。根据2007年科学期刊指南(SCI，Science citation index）的评点（IF，Impact factor），The Lancet柳叶刀/刺血针为28.638，一般而言，SCI IF到5.0以上，就可算是重量级期刊。这次美兆健康管理数据库的研究成果能获得The Lancet柳叶刀/刺血针青睐，可谓亚洲学术界的极高荣耀。

中文译文：(正文请参阅附件)
所有归因于慢性肾脏病（CKD）的死亡率：
以一个台湾地区462,293位成年人做研究的前瞻性世代研究
摘要(Summary):
末期肾病及慢性肾脏病在世界各地均不断增加；由于无法获知五个阶段的致死风险，因此CKD(慢性肾脏病)的整体影响亦未知。我们评估了台湾地区的盛行率及CKD每个阶段的死亡风险，并量化CKD的死亡风险。

方法(Method)
自1994年起，共有462,293位20岁以上且参与标准化健检流程之受检者。
截至2006/12/31， 共有14,436人确定死亡。我们采用肾小球滤过率（GFR）及尿蛋白(Urinary Protein)来判断定是否为CKD患者。

在调整年龄与教育程度因子后，估计台湾地区的盛行率。
用COX proportionate hazards model统计模式来推估比率(Hazard ratio; sHRs)。计算台湾地区人口和低社经地位者的CKD之死亡率。

发现(Findings)
台湾地区的CKD盛行率为11.93％（95 ％ CI：11.66-12.28），但只有3.5％(3.37-3.68)的人查觉自己患有此缺失。低社经地位族群的患病率高于高社经地位族群。有56,977位(12%)参与者，患有CKD,其中全死因别之死亡率高达83%；高达100%为心血管疾病。此追踪13年的数据中，平均追踪时间为7.5年。整体而言，10.3%的死者为CKD患者，17.5%(16.27-18.67)的死者属低社经地位之族群。2,350位(39%)死者，在65岁前罹患CKD。固定使用传统草药者中，有20%(危险对比值odds ratio:1.20(1.16-1.24))的人变成CKD的风险会增加。

解释(Interpretation)
CKD高盛行率与全死因死亡率有关，尤其是对低社经地位者而言，应藉由公卫政策降低CKD患病率。推动民众认识CKD，并检测其尿液，是从所有原因中减少提早死亡及并降低全球CKD盛行率的关键。

前言(Introduction)
慢性肾脏病（CKD）与世界上因广泛原因而造成的死亡率升高有关。然而，因此疾病死亡，所造成的公众健康影响，目前尚未得到充分评估。尤其是大众对于CKD的意识(认识)非常低，所以我们迫切需要这样的评估。
导致上述结果的其中一部分原因，是因为研究的样本数过少，另外，我们对于CKD的五个阶段所造成的致死风险也不十分清楚，因此我们无法充分了解CKD的影响。

以相关研究数据最多的-美国肾脏数据系统(USRDS)分析中，是以末期肾病(包含一小部分洗肾作为主要的研究焦点，虽然重要，却仅代表了CKD的一小部分问题；而且，大部分CKD患者在发展成洗肾病患之前，即已死于其它疾病。在初期阶段中，CKD是可治疗及可预防的。在其它多数国家中，CKD患病率不是尚未建立或就是才刚开始成立，对于进一步并发症等尚需做全面评估。
由于具有近50万笔成人的大型数据库，且数据量是从1994年起开始累计的，用标准流程检查，并进行后续追踪，所以我们可以计算出CKD五个阶段的死亡率风险，并评估它对整体的健康影响。
研究目的:估计CKD在台湾地区的患病率、公众意识，并为国家及较低社经地位者，量化出死亡率。

方法(Methods)
研究族群(Study population)
以462,293位20岁以上，曾参与私人公司-美兆健检中心(台湾,台北),自1994-2006年的标准化医疗检查之受检者，共追踪13年，作为研究对象。
由于该公司的运作效率，创新营销战略和关键设施，因此吸引了台湾地区各地的付费会员。对于家庭庞大或有亲属相关之个人，依会员需要，提供折扣优惠，所以成功吸引并维持大量客户，使其每年持续健检。
受检者会经历一连串的血液、尿液检测，身体组成，功能测试，身体检查及医疗史（问卷）调查等。部分较早期的受检者没有健康问卷，因此缺了一些生活习惯数据，包含：吸烟（20％），使用传统中草药治疗者（13％），有CKD意识（13％）和教育程度（17％）。
在462,293人中，其它数据(包括血清肌酸酐，肾小球滤过率，尿蛋白测试，血压，身体质量指数（BMI）和血糖)的完整率则达99 ％以上。然而，这些遗失的数据对于用来评估CKD患病率和死亡率风险的影响非常小。所有参与者皆签属同意书以产生相关资料，亦通过美兆健康检查中心及卫生研究院的IRB(伦理委员会)程序。研究过程中，可辨识会员身分之数据已被移除，并以匿名方式进行相关事项。

慢性肾脏病的分期(Stage of Chronic kidney disease)
第1期：GFR ≧90 ml/min/1.73 m2  且蛋白尿为阳性
第1期：进一步被分为最低限度的蛋白尿（1a期）及显性蛋白尿（1b期）
第2期：GFR  60~89 ml/min/1.73 m2 且蛋白尿为阳性
第2期：进一步被分为最低限度（2a期）及显性蛋白尿（2b期）。
第3期：GFR  30~59 ml/min/1.73 m2
第3期：是进一步被分为3a期（肾小球滤过率在45-59 ），3b期（肾小球滤过率在30-44岁）
第4 期：GFR 15~29 ml/min/1.73 m2
第5期：GFR ＜15 ml/min/1.73 m2 
GFR:表示” 肾小球滤过率”

流程(Procedures)
四家健检中心使用相同的检查程序与仪器型号，并将结果集中管理和储存。会员来自社会各阶层。采集隔夜空腹血液做分析，用HITACHI 7150自动分析仪，罗氏半自动尿液分析等仪器或系统进行分析。
藉由串联2006台湾地区死亡档，发现有14,436个死亡病例。用「ICD-9」(国际疾病分类标准)的定义做为死因别判定。我们采用MDRD公式来计算eGFR。其公式为186.3×（血清肌酸酐）-1.154 x年龄-0.203 ×0.742（为女性时需使用）

调整了年龄和教育程度后，计算台湾地区CKD的患病率，并藉由年龄分层、教育类别、问卷数据，等进行一系列分析。

统计分析(Statistical analysis)
用不同的教育程度代表其社经地位，用Cox Proportional Model、存活曲线等统计方法推估比率(Hazard Ratio)以及各项分析结果。依统计所需，调整:年龄、性别、抽烟、社经地位、BMI、血压、TG、胆固醇 于多变项模式中。

结果(Result)
平均年龄为41.8岁(SD 14.1)(表1)，平均追踪7.5年。
超过1/4者属于中学或以下之低社经地位者(表1)。平均血清肌酸酐为84.6(SD 25.7)，女性平均中位数值较高（图1） 。
有41%男性(76,989人)及7%女性(11,559人)在自填式问卷中回答-目前仍有吸烟习惯。在研究对象中有56,977人(12.3%)有CKD(已做自然盛行率及其它相关项目调整)。在CKD患者中，我们发现「CKD患者」中，比「非CKD患者」有更多的吸烟者，糖尿病，高血压，贫血和肥胖的人(表1)。其中糖尿病（3.8倍）和高血压（ 2.5倍）(表1)。CKD第4和第5期中，1/4的人有糖尿病，而且3/4的人有高血压。在CKD第4和第5期，有贫血现象的情形更为严重。其中10%的CKD患者自述有使用传统中草药之习惯(表1)。
台湾地区CKD患病率为11.9 ％，亦即在8个成人中即有1人有CKD（见表2）。其中低社经地位者罹患率约为高社经地位者的3倍(表2)。男性患病率高于女性。约有60%的CKD患者为第3-5期。60-64岁的罹病率约为55-59岁的2倍(图3)。>=65岁以上者，有1/3以上有CKD(图3)。(表2)显示受检者对CKD的认知非常低，以至于低于1/25(3.5%)的人察觉患有肾炎或肾脏病，。

有较多慢性肾脏病(CKD)的参与者表示有固定使用中草药的习惯(10.7%)，胜过没有慢性肾脏病者(8.4%)，其危险对比值为1.23(95%CI:1.21-1.30)。随着使用中草药习惯人数增加，疾病严重度亦增加，此关系存在于使用中草药习惯和疾病严重程度为4、5期，在排除了意识到疾病和中草药使用有关者，其危险对比值为1.2(95%CI:1.16-1.24)。

在各个慢性肾脏病的分期中，有近2/5的死亡个案发生于65岁以前，其中有9/10是属于第一期的疾病个案。根据CKD的五个阶段 纪录其危险性，包括1a期、2a期有较低的蛋白尿，和3a期 其肾丝球过滤率稍低。第1期的死亡率为第2期的2倍，当我们和目标族群相比较时，所有CKD的参与者在各种原因死亡率会增加83%。有100%有心血管疾病，有140%和心血管扩张疾病有关。

在所有死亡数中，因慢性肾脏病(CKD)死亡的百分比为10.3%，或CKD死亡人数占所有死亡人数中的1/10。在慢性肾病患者中有1/5至1/6死亡者属于为低社经地位。在所有肾丝球率中，依尿蛋白增加量分级，尿蛋白最高为”过量(over)”，最低为”最低限度”(lowest)，所有疾病的死亡率皆会在肾丝球过滤率较高及较低的两侧增加，形成J型曲线。

讨论(Discussion)
根据研究结果显示，有1/10的死亡数可归因于慢性肾病(CKD)，此比率和糖尿病、抽烟者相似。
台湾地区CKD的患病率和美国(13.7%)相似，台湾在调整年龄的影响后，CKD的盛行率为12.67%。

本研究不仅证明台湾地区CKD的高盛行率，而且可量化因此缺失造成死亡的潜在比率。如此CKD可被列入世界上前几项可预防之危险因子中。患有CKD的人数多于糖尿病数倍，也超过高血压患者人数的1/2，如同糖尿病和高血压一样， CKD会增加心血管疾病的死亡率，但不同于糖尿病和高血压，CKD的患者往往本身没有意识到自己有此缺陷直到疾病后期才发现患病。特别是低社经地位者上述情形显著高于高社经地位者。

在本研究中发现在较低的教育程度中，此疾病的盛行率较高且具较低CKD意识的情形并不令人意外，所以需更多的关注。在低社经地位族群中CKD的疾病率为高社经地位族群的三倍。
在一般人的族群中，因此病死亡的死亡率约1/10，但低社经地位者约占总死亡数的1/5-1/6，这可能是为何没有人探讨低社经地位者为何有较高CKD患病率的原因。

造成此结果的原因可能和较差的生活习惯和医疗的可近性、有较多的危险因子有关，如:糖尿病、高血压、抽烟，这些皆会与CKD的发生有关。我们将这些危险因子(糖尿病、高血压、抽烟)控制上述危险因子后，仍然发现社经地位(SES)和慢性肾病(CKD)有显著的相关性。所以我们认为低社经地位与糖尿病、高血压等虽然有强烈相关性，但它对于CKD的影响，与糖尿病、高血压等危险因子是分开而独立。

全球对于CKD的低诊断及低治疗情形非常普遍，可见缺乏对CKD的认识及错失预防CKD的机会是全球共通的问题。

有近40%的慢性肾病(CKD)死亡率发生于65岁以前，此结果强调早期介入以及健康政策的重要性。一般民众可藉由知道自己的肾小球滤过率及检验自我尿液，做为降低相关危险因子的必要第一步，并降低此病的增加比率与洗肾结果。

因为世代追踪的对象可能是由较年轻、教育程度较高的人组成，所以我们藉由校正年龄、教育程度的分布来估计全台慢性肾病(CKD)的盛行率，因为本研究的样本数够大，故此校正是合理的。其它和教育程度相关的因子，如:抽烟、糖尿病、高血压可能会在这过程中间接被校正。

我们利用台湾地区的调查数据，藉由抽烟率的比较验证校正后盛行率的效度。在控制年龄、教育程度后男性粗抽烟率从49.9%增加到53.8%，此结果和台湾地区的一个研究(National Health Interview Survey)结果几乎相同(53.2%)。

由庞大世代数据所得的盛行率，可以做台湾地区健康数据、营养调查数据的对照，因为这些资料通常较难确认病人是否为末期肾病的病人。
本研究为大样本的世代研究，其中有358位CKD第五期之研究对象，这当中的一部分人可能被认为是健康的人，但其实他应该已有洗肾的需要。

慢性肾病进程的定义或定量和亚洲国家，如:台湾、日本、南韩，有独特关联，在这些地方的洗肾率几乎是全世界最高，台湾地区不只是末期肾病生率最高的三十个国家之一，更是欧洲国家的2-4倍。且洗肾的经济支出已超出所有癌症支出的总和，故台湾地区应优先制定良好的健康政策以减少末期肾病的病人数。

台湾地区的洗肾率至少15%-30%，高出美国许多，但台湾地区第4期慢性肾脏病(CKD)的发生率似乎比美国低(0.24% vs 0.35%)。

为考虑到此疾病的后果以及耗用的资源，值得进一步追踪、调查两个不同国家的洗肾标准可能有不同的涵义。

本研究的结果是藉由试纸(computer-assisted dipstick test)来测试尿蛋白；在肾小球滤过率中，死亡率会随尿液中蛋白质量增加而增加。在尿液中蛋白质量增加些微，皆会对死亡率有显著的影响；质疑临床应采何种浓度切点的情形很普遍。

此结果会使临床工作者更重视尿液中低浓度蛋白质的量，在本研究中发现有极低量蛋白尿者有显著较高的死亡率，不论再次检测时是否有持续蛋白尿的情形(在此研究结束后1.4年，我们召回1/3原研究对象，做第二次的检验)。

极低量蛋白尿 和过量蛋白尿的危险对比值(ratio)为9，和全省性调查中，实际将尿液中蛋白质量化的结果差异不大(ratio为9.5)，可见我们选择以试纸(computer-assisted dipstick test)测试将尿蛋白分级是合理的。

在慢性肾病(CKD)的定义中需有尿蛋白阳性这一项，藉由校正盛行率等，而避免患病率高估。然而，蛋白尿的影响可能被低估，在本研究中证实有蛋白尿者死亡风险增加。

我们以MDRD计算标准化肌酸酐值，此方法目前已被广泛的使用，虽然标准化肌酸酐值在此领域中被专家认为是重要的部分，但全球的实验室工作者其对慢性肾病(CKD)的重要性仍感到质疑，所以应积极发展标准化实验室技术，我们第一步为公布此疾病对健康造成的影响，并发现实验室标准化结果有很大的变异，故将肌酸酐浓度于数据库中做校正。

虽然MDRD公式是以北美的研究对象开发而来的，但本研究中已再三证明以MDRD来估计肾小球滤过率是适合台湾人使用的。

习惯使用中草药会增加发展成慢性肾脏病(CKD)的危险性，习惯使用中草药者相较于没有使用者其危险性高出25%，此外，使用中草药的人数会随着慢性肾脏病(CKD)的严重度增加而人数呈现增加情形。许多研究发现中草药含有肾毒，在本研究中指出习惯使用中草药和慢性肾脏病的疾病发展有关尤其是在第4、5期。对CKD没有意识的个案(不认识CKD)中也发现，回溯其使用中草药的习惯和后来的疾病发展有显著相关，所以中草药的使用和CKD之间可能有因果相关。

本研究的限制；
以教育程度代表社经地位
以世代研究方法进行，忽视了研究中个案的改变
以肌酸酐值或尿蛋白值来预测重要的结果变项-死亡率的风险
有关研究对象肾脏疾病的查明，应包括尿道感染、尿路结石等，但此研究无法做这部份调查，可能会对研究结果造成低估
由于本研究样本数很大，故在此统计结果显著，在临床上不必然显著